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May 26, 2023

Soziale Schaltkreise und ihre Dysfunktion bei Autismus-Spektrum-Störungen

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren 1777 Zugriffe 68 Details zu altmetrischen Metriken Soziale Verhaltensweisen, also wie Individuen kooperativ und konkurrenzfähig mit Artgenossen agieren, sind weit verbreitet

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

1777 Zugriffe

68 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Soziale Verhaltensweisen, also die Art und Weise, wie Individuen kooperativ und konkurrenzfähig mit Artgenossen agieren, sind bei allen Arten weit verbreitet. Nagetiere zeigen verschiedene soziale Verhaltensweisen und viele verschiedene Verhaltensparadigmen wurden zur Untersuchung der Grundlagen ihrer neuronalen Schaltkreise herangezogen. Sozialverhalten ist sehr anfällig für Funktionsstörungen des Gehirnnetzwerks, die durch neurologische und neuropsychiatrische Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störungen (ASDs) verursacht werden. Die Untersuchung von ASD-Mausmodellen bietet einen vielversprechenden Weg zur Aufklärung der Mechanismen abnormalen Sozialverhaltens und potenzieller therapeutischer Ziele für die Behandlung. In diesem Aufsatz skizzieren wir aktuelle Fortschritte und wichtige Erkenntnisse zu neuronalen Schaltkreismechanismen, die dem Sozialverhalten zugrunde liegen, mit besonderem Schwerpunkt auf Nagetierstudien, die die Aktivität spezifischer Schaltkreise mithilfe moderner systemneurowissenschaftlicher Ansätze überwachen und manipulieren. Sozialverhalten wird durch ein verteiltes hirnweites Netzwerk zwischen großer kortikaler (z. B. medialer präfrontaler Kortex (mPFC), anteriorer cingulärer Kortex und insulärer Kortex (IC)) und subkortikaler (z. B. Nucleus accumbens, basolaterale Amygdala (BLA)) vermittelt ventraler tegmentaler Bereich) Strukturen, die von mehreren neuromodulatorischen Systemen (z. B. Oxytocin, Dopamin und Serotonin) beeinflusst werden. Besonderes Augenmerk legen wir auf IC als einen einzigartigen kortikalen Bereich, der multisensorische Integration, Kodierung laufender sozialer Interaktion, sozialer Entscheidungsfindung, Emotionen und Empathie vermittelt. Darüber hinaus zeigt eine Synthese von Studien zur Untersuchung von ASD-Mausmodellen, dass Funktionsstörungen im mPFC-BLA-Schaltkreis und in der Neuromodulation im Vordergrund stehen. Pharmakologische Rettungsmaßnahmen durch lokale oder systemische (z. B. orale) Verabreichung verschiedener Medikamente haben wertvolle Hinweise für die Entwicklung neuer Therapeutika für ASD geliefert. Zukünftige Bemühungen und technologische Fortschritte werden die nächsten Grenzen in diesem Bereich vorantreiben, wie etwa die Aufklärung der gehirnweiten Netzwerkaktivität und der neuronalen Dynamik zwischen Gehirnen während realer und virtueller sozialer Interaktionen sowie die Etablierung einer kreislaufbasierten Therapie für Störungen, die soziale Auswirkungen haben Funktionen.

Individuen bestimmter Organismenarten agieren kooperativ und konkurrierend mit Artgenossen um Fortpflanzung und Überleben. Die Allgegenwart eines solchen Sozialverhaltens bei verschiedenen Arten, vor allem von Insekten bis hin zu Menschen, legt nahe, dass es evolutionär vorteilhaft ist. Sozialverhalten umfasst verschiedene Kommunikationen und Interaktionen zwischen zwei oder mehr Individuen derselben Art [1]. Wenn zwei Artgenossen einander begegnen, beginnt ihre Interaktion mit einer Appetitphase, die das Erkennen, Annähern und Untersuchen des Zielindividuums als sozialen Reiz beinhaltet, gefolgt von einer Vollzugsphase, die aus stereotypen motorischen Mustern besteht, die zu zielgerichteten Handlungen führen wie Aggression, Paarung oder Elternschaft (Abb. 1A) [2, 3]. Obwohl ein Aspekt des Sozialverhaltens grundsätzlich als angeboren und stereotyp gilt, wird er durch Lernen und Gedächtnis moduliert, um seine Flexibilität zu unterstützen. Soziales Verhalten kann auch in die Kategorien „affiliativ“ und „aggressiv“ eingeteilt werden, je nachdem, ob es einen positiven und freundlichen Charakter oder eine Schadensabsicht hat [4].

AA vereinfachter Strom der sozialen Interaktion mit Mäusen. B Soziale Präferenz und soziale Anerkennung. Einzelheiten finden Sie im Haupttext. Die Figur wurde mit Biorender.com erstellt.

Soziales Verhalten wird durch ein verteiltes, großräumiges Netzwerk mehrerer Gehirnstrukturen vermittelt. Der Ausdruck sozialer Verhaltensweisen ist sehr anfällig für eine Funktionsstörung dieses Netzwerks, die häufig bei Personen mit abnormalen neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schlaganfall, Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störung (ASD) beobachtet wird [5,6,7]. ASDs sind häufige, früh auftretende neuropsychiatrische Erkrankungen, die durch soziale Kommunikationsdefizite und eingeschränkte und sich wiederholende Muster sensomotorischer Verhaltensweisen gekennzeichnet sind. Obwohl viele nicht genetische Faktoren mit ASS in Verbindung gebracht werden, hat jahrzehntelange Forschung einen starken ursächlichen Zusammenhang mit der Genetik festgestellt. Die symptomatische Heterogenität, die sich als breites Spektrum manifestiert, wird dadurch gestützt, dass mehrere Arten genetischer Anomalien mit ASDs in Verbindung gebracht wurden [8]. Dazu gehören eine große Anzahl einzelner Gene, von denen ein großer Teil synaptische Moleküle kodiert. Darüber hinaus sind mehrere genetische Anomalien, darunter verschiedene Kopienzahlvarianten (CNVs), die durch Deletion oder Duplikation chromosomaler Fragmente entstehen [9], stark an der Pathogenese von ASD beteiligt. Aufgrund der komplexen genetischen Natur der Störung und der Schwierigkeit, zu untersuchen, wie jede (oder jede Gruppe) genetischer Anomalien zur ASD-Symptomatik beiträgt, bietet die Untersuchung von Mausmodellen, die die genetischen und klinischen Merkmale von ASD nachahmen, einen vielversprechenden Weg zur Aufklärung der Mechanismen von ASD abnormales Sozialverhalten und mögliche therapeutische Ziele zur Behandlung dieser Störung.

In Studien wurden viele verschiedene Verhaltensparadigmen verwendet, um die sozialen Tendenzen von Nagetieren und die zugrunde liegenden Grundlagen neuronaler Schaltkreise zu ermitteln. Beispielsweise zeigen Nagetiere in einer appetitanregenden Phase der sozialen Interaktion eine inhärente soziale Tendenz, lieber einen Artgenossen als ein unbelebtes Objekt zu untersuchen, was als soziale Präferenz bezeichnet wird (Abb. 1B). Nagetiere können auch jedes soziale Ziel diskriminieren, da sie mehr Zeit damit verbringen, neue Individuen zu erkunden als bekannte – eine Fähigkeit, die als soziale Anerkennung oder soziales Gedächtnis bezeichnet wird. Dadurch verkürzt sich die Untersuchungszeit, da dasselbe soziale Ziel mehrmals untersucht wird. Nagetiere zeigen auch Verhaltenserscheinungen von Empathie, wie z. B. Beobachtungsschmerz, und prosoziales Verhalten, wie z. B. das Trösten gestresster Artgenossen [4, 10].

Hier überprüfen wir aktuelle Fortschritte und Erkenntnisse zu neuronalen Schaltkreismechanismen, die dem Sozialverhalten zugrunde liegen, und Schaltkreisdefekten, die für beeinträchtigtes Sozialverhalten in verschiedenen ASD-Modellen verantwortlich sind, insbesondere mit Schwerpunkt auf Nagetierstudien, die systemneurowissenschaftliche Ansätze auf Schaltkreisebene verwenden. Da bereits hervorragende Übersichten zu Konsumverhalten und den zugrunde liegenden Mechanismen verfügbar sind [1,2,3], konzentrieren wir uns in dieser Übersicht hauptsächlich auf die Appetitphase der sozialen Interaktion. Wir geben einen Überblick über eine Reihe von Gehirnnetzwerken, die soziales Verhalten und deren Dysfunktion bei ASD-Modellmäusen vermitteln, insbesondere die neuronalen Schaltkreise, an denen der mediale präfrontale Kortex (mPFC), der anteriore cinguläre Kortex (ACC), der Inselkortex (IC) und das Neuromodulatorium beteiligt sind Systeme. Obwohl eine erschöpfende Auflistung der gesamten relevanten Literatur den Rahmen dieser Übersicht sprengt, fassen wir in Tabelle 1 einige bemerkenswerte Erkenntnisse aus den jüngsten Studien zu Sozialverhaltensdefiziten von ASD-Mausmodellen zusammen. Abschließend schlagen wir einige wichtige offene Fragen für die zukünftige Forschung vor Feld.

Neuronen im mPFC bilden reziproke Netzwerke mit verschiedenen subkortikalen Regionen wie dem Nucleus accumbens (NAc), der Amygdala, dem ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und dem Raphe-Nucleus [11] und regulieren entscheidend Kognition, Emotionen und Verhalten [12, 13]. . Obwohl die Beteiligung des mPFC am sozialen Verhalten gut belegt ist [14], ist die funktionelle Bedeutung der Gesamterregbarkeit von mPFC-Neuronen im sozialen Verhalten nicht einfach zu verstehen. Während sich die Feuerrate einiger mPFC-Neuronen erhöht, wenn sich eine Maus einem Fremden nähert [15], reduziert eine optogenetisch induzierte anhaltende Erhöhung der Erregbarkeit der mPFC-Pyramidenneuronen das soziale Interaktionsverhalten [16]. Konsistent tragen unterschiedliche neuronale Ensembles, die während sozialer Interaktion aktiviert (ON-Ensembles) oder unterdrückt (OFF-Ensembles) werden, Informationen über soziale Bedeutung und Neuheit im mPFC [17], was darauf hindeutet, dass mPFC-Neuronen, die am Sozialverhalten beteiligt sind, aus heterogenen Populationen bestehen .

Immer mehr Belege deuten darauf hin, dass mPFC das soziale Verhalten subregions- und projektionszielspezifisch steuert (Abb. 2). Die Aktivierung von Projektionsterminals der prälimbischen (PL; eine mPFC-Subregion) Neuronen am NAc unterdrückt soziale Präferenz [18]. Während der sozialen Interaktion ist die Aktivität von basolateralen Amygdala (BLA)-projizierenden infralimbischen (IL; eine weitere mPFC-Subregion) Neuronen ausgeprägter als die von BLA-projizierenden PL-Neuronen, und die Hemmung des IL-BLA-Signalwegs oder die Aktivierung des PL-BLA-Signalwegs verringert die soziale Interaktion Verhalten [19]. Im Gegensatz dazu zeigte eine Studie, die die Rolle entgegengesetzter Projektionen von BLA zu mPFC (einschließlich PL und IL) untersuchte, dass die Aktivierung dieses Signalwegs die soziale Interaktion unterdrückte, wohingegen Hemmung sie erleichterte [20], obwohl diese Studie nicht zwischen den beiden unterschied BLA-Projektionen für PL und IL. Eine andere Studie zeigte, dass bei sozialen Interaktionen mit einer Zielmaus die dorsale mPFC-BLA-Kohärenz der lokalen Feldpotentiale im 4–7-Hz-Band beim Verlassensverhalten höher ist als beim Annäherungsverhalten [21], was darauf hindeutet, dass sich die funktionelle Konnektivität zwischen den Mäusen schnell ändert Zwei Bereiche begleiten unterschiedliche Aspekte der sozialen Interaktion.

A Repräsentative kortikale und subkortikale Regionen und ihre Projektionen, die die soziale Interaktion fördern (blau) und solche, die die Schmerz- und Angstübertragung regulieren (schwarzer Strich). B Repräsentative kortikale und subkortikale Regionen und ihre Projektionen, die soziale Interaktion unterdrücken (rot). Einzelheiten finden Sie im Haupttext. ACC anteriorer cingulärer Kortex, AMY Amygdala, DRN dorsaler Raphekern, IC Inselrinde, IL infralimbischer Bereich, LHb laterale Habenula, mPFC medialer präfrontaler Kortex, NAc Nucleus accumbens, PL prälimbischer Bereich, pPVT hinterer paraventrikulärer Thalamus, PVN paraventrikulärer Kern des Hypothalamus, VTA ventraler tegmentaler Bereich.

Die von den inhibitorischen Interneuronen regulierten lokalen Schaltkreismechanismen tragen auch zur komplexen Steuerung des Sozialverhaltens bei. Parvalbumin (PV)-positive Interneurone richten ihre Axone auf das Soma der Pyramidenneuronen und unterdrücken deren Erregbarkeit. Die Aktivierung von PV-positiven Interneuronen rettet teilweise eine Störung der sozialen Präferenz, die durch eine erhöhte Erregbarkeit von mPFC-Pyramidenneuronen hervorgerufen wird, indem das erregende/hemmende (E/I)-Gleichgewicht normalisiert wird [16]. Darüber hinaus erhöht soziale Interaktion niedrige Gamma-Oszillationen und Feuerraten von PV-positiven, aber nicht Somatostatin (SST)-positiven Interneuronen im mPFC [22]. Umgekehrt verringert die Hemmung PV-positiver, aber nicht SST-positiver Interneurone die niedrige Gamma-Leistung und beeinträchtigt die soziale Interaktion [22]. Überraschenderweise erzeugt jedoch die Aktivierung von PV-positiven oder SST-positiven Interneuronen bei niedriger Gammafrequenz einen prosozialen Effekt [22], der den Unterschied und die Gemeinsamkeit zweier unterschiedlicher Klassen von Interneuronen bei der lokalen Steuerung des Sozialverhaltens zeigt.

Begegnungen mit gleichgeschlechtlichen und andersgeschlechtlichen Artgenossen aktivieren gemeinsame und unterschiedliche hirnweite Netzwerke [23], die je nach Geschlecht der beiden Individuen zu unterschiedlichen zwanghaften sozialen Verhaltensweisen wie Kämpfen, Paarung und Elternschaft führen können [1, 2,3]. Geschlechtsspezifische Schaltkreise und ihre Aktivität vermitteln somit Aspekte des Sozialverhaltens, und folglich kann eine Schaltkreisdysfunktion bei ASD auch solche Unterschiede auf Schaltkreisebene zwischen Mann und Frau widerspiegeln. Im mPFC weiblicher Mäuse führte die Stummschaltung einer Subpopulation von SST-positiven Interneuronen, die Oxytocinrezeptoren (OTRs) exprimieren, zum Verlust des sozialen Interesses bei männlichen Mäusen, insbesondere während der Brunst [24], was ein Beispiel für die lokale Kontrolle des Geschlechtsverkehrs ist. spezifisches Sozialverhalten.

Der mPFC vermittelt auch die negativen Auswirkungen von sozialem Isolationsstress. Die Aktivität von mPFC-Neuronen, die auf den hinteren paraventrikulären Thalamus (pPVT) projizieren, wird während sozialer Interaktion verstärkt, und die Unterdrückung dieser Projektion verringert die Geselligkeit [25]. Interessanterweise beeinträchtigt der soziale Isolationsstress bei Jugendlichen, der im Erwachsenenalter bekanntermaßen zu Defiziten in der Geselligkeit führt, die Aktivierung dieses Signalwegs bei sozialer Exposition. Darüber hinaus behebt die Aktivierung dieses Signalwegs im Erwachsenenalter Defizite in der Sozialität, die durch die Isolation von Jugendlichen verursacht werden. Eine frühe soziale Isolation beeinträchtigt auch die soziale Anerkennung durch Einfluss auf die Erregbarkeit von IL-Neuronen, nicht aber von PL-Neuronen [26]. Insbesondere Mäusen, die eine frühe soziale Isolation erlebten, fehlt die erhöhte Aktivität von NAc-projizierenden IL-Neuronen während der Interaktion mit vertrauten Artgenossen. Darüber hinaus beeinträchtigt die Hemmung dieses Signalwegs die soziale Anerkennung, ohne die soziale Präferenz zu beeinträchtigen, und ebenso behebt die Aktivierung dieses Signalwegs das Defizit der sozialen Anerkennung bei sozial isolierten Mäusen [26]. Neben diesen Schaltkreisen identifizierte ein kürzlich durchgeführtes Ganzhirn-Screening mithilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) von Nagetieren in Kombination mit Chemogenetik die laterale Habenula (LHb) als eine Gehirnregion, die auf PFC-Hyperaktivität reagiert [27]. Die Rolle von LHb bei der Regulierung des Sozialverhaltens wird durch den Beweis belegt, dass die Aktivierung von LHb-Neuronen oder PFC-Terminals im LHb soziale Präferenzen unterdrückt. Da LHb bekanntermaßen an Stressreaktionen und Depressionen beteiligt ist [28], ist die Klärung, ob dieser Schaltkreis auch die Reaktion auf sozialen Stress steuert, eine wichtige Zukunftsfrage.

Trotz der anerkannten Bedeutung von mPFC für die Steuerung des Sozialverhaltens deuten viele Ergebnisse darauf hin, dass seine unterschiedlichen Nervenbahnen in verschiedenen Kontexten des Sozialverhaltens beteiligt sind. Daher ist die Entschlüsselung der Funktionsweise der gesamten mPFC-Schaltkreise während der sozialen Interaktion noch im Gange. Eine besondere Schwierigkeit bei dieser Untersuchungslinie ergibt sich aus der Komplexität, dass mPFC auch verschiedene nicht-soziale Funktionen erfüllt, wie z. B. die Verarbeitung interner und externer Hinweise, die Entscheidungsfindung und flexibles zielgerichtetes Verhalten [14, 29]. Die funktionale Rolle von mPFC im sozialen Bereich wird wahrscheinlich durch diese allgemeinen kognitiven Funktionen vermittelt, die im nicht-sozialen Bereich üblich sind.

Wie wir bereits gesehen haben, ist der mPFC-BLA-Schaltkreis einer der wichtigen Wege zur Kontrolle des Sozialverhaltens [19, 30]. Mehrere ASD-Mausmodelle weisen abnormales Sozialverhalten und Defizite in diesem Schaltkreis auf, was darauf hindeutet, dass funktionelle Veränderungen in diesem Signalweg entscheidend an sozialen Dysfunktionen bei ASD beteiligt sind. SHANK-Gene kodieren für eine Familie postsynaptischer Gerüstproteine, die mit ASD assoziiert sind (31). Die selektive genetische Deletion von Shank3 in BLA-projizierenden mPFC-Neuronen führt zu einer erhöhten neuronalen Aktivität dieses Signalwegs und stört die Geselligkeit [32]. Die Autoren zeigen weiterhin, dass eine ähnliche funktionelle PFC-BLA-Hyperkonnektivität auch bei Personen beobachtet wird, bei denen klinisch ASD diagnostiziert wurde [32].

Die mütterliche Immunaktivierung (MIA) und die postnatale Immunaktivierung (PIA) durch pränatale Polyinosinsäure: Polycytidylsäure-induzierte Neuroinflammation bei trächtigen Mäusen bzw. frühe postnatale Lipopolysaccharid-Injektionen führen beide zu sozialer Dysfunktion und veränderten Funktionen des mPFC-BLA-Signalwegs [33]. Allerdings haben diese beiden Modelle unterschiedliche zelluläre Ziele innerhalb dieses Schaltkreises. Während MIA die synaptische Stärke in glutamatergen mPFC-Projektionen auf die BLA erhöht, verringert PIA die Feedforward-GABAergen inhibitorischen postsynaptischen Reaktionen in lokalen BLA-Schaltkreisen [33].

PTEN kodiert für eine Phosphatase, die den PI3K-Akt-mTOR-Signalweg negativ reguliert, und heterozygote Keimbahnmutationen dieses Gens werden bei Personen mit ASD und Makrozephalie identifiziert (34). Heterozygote PTEN-Knockout-Mäuse zeigen eine Hyperkonnektivität von mPFC zu BLA-Projektionen, eine erhöhte Aktivität von mPFC und BLA als Reaktion auf soziale Reize und soziale Verhaltensstörungen (35). Die Funktions- und Verhaltensstörungen werden durch pharmakologische Hemmung der S6-Kinase Beta-1 während der Entwicklung oder durch Verringerung der Aktivität des mPFC-BLA-Kreislaufs im Erwachsenenalter rückgängig gemacht [35].

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine Erkrankung, die eine hohe Prävalenz von ASD aufweist, und Mäuse, denen ein einzelnes NF1-Allel fehlt, zeigen Defizite im langfristigen sozialen Lernen und eine erhöhte Aktivierung des Mitogen-aktivierten Protein-Kinase-Signalwegs (MAP) in Neuronen von BLA und PFC [36]. Diese Mäuse zeigen auch eine erhöhte GABA- und Glutamat-Neurotransmission sowie eine langfristige Potenzierung in der BLA, und die sozialen Lerndefizite werden durch eine pharmakologische Blockade der p21-Protein-aktivierten Kinase in der BLA behoben [36].

Das Zusammenspiel genetischer und epigenetischer Mechanismen spielt eine wesentliche Rolle für soziale Funktionen und deren Defizite bei ASD-Modellmäusen [37]. Eine Studie hat gezeigt, dass ein Shank3-Mangel die Hochregulierung der Histondeacetylase HDAC2 über einen β-Catenin-abhängigen Mechanismus induziert und dass sein Abbau im mPFC oder die Behandlung mit dem HDAC-Inhibitor Romidepsin die sozialen Defizite heterozygoter Shank3-defizienter Mäuse behebt [38]. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wahrscheinlichkeit eines epigenetischen Mechanismus, der sozialen Defekten im Zusammenhang mit dem Shank3-Mangel zugrunde liegt.

Das ACC bei Menschen und Nagetieren ist eng mit verschiedenen Gehirnbereichen verbunden, die hauptsächlich an der Verarbeitung emotionaler Informationen, der Motivation und der autonomen Funktion beteiligt sind, wie z. B. orbitofrontaler Kortex, Amygdala, NAc, Hypothalamus und autonome Hirnstammkerne [39]. Das ACC ist an verschiedenen Aspekten der sozialen Kognition beteiligt [40] – seine Aktivität ist mit Belohnungen, auf die sich andere beziehen, [41] und negativen Bewertungen wie sozialer Angst [42, 43] verbunden. Das ACC ist auch an der Verarbeitung des affektiven Zustands anderer beteiligt [44]. Beobachten und Lernen sind Strategien, um Hinweise auf Belohnung oder Bestrafung durch andere zu erkennen [45]. Wenn man beobachtet, wie eine andere Demonstratormaus einen elektrischen Fußschock erhält, zeigen die Beobachtermäuse Erstarrungsverhalten, ohne den Fußschock zu spüren, ein Prozess, der als beobachtendes Angstlernen bezeichnet wird [46]. Die Inaktivierung von ACC und eine durch ACC begrenzte Löschung des Cav1.2-Kalziumkanals beeinträchtigten dieses beobachtende Angstlernen [47]. Das ACC vermittelt diese verschiedenen Arten sozialer Erkenntnisprozesse über unterschiedliche Projektionen. Aktuelle Studien zeigen, dass der ACC-BLA-Schaltkreis eine entscheidende Rolle bei der Weiterleitung sozial erworbener aversiver Hinweisinformationen und dem Erwerb einer beobachtenden Angstkonditionierung spielt [48] und dass Hippocampus-abhängige 5–7-Hz-Schwingungen im ACC-BLA-Schaltkreis in der rechten Hemisphäre vorliegen wesentlich bei empathischer Angst [49]. Darüber hinaus reguliert der ACC-NAc-Schaltkreis die soziale Übertragung von Schmerz und Analgesie, während die soziale Übertragung von Angst vom ACC-BLA-Schaltkreis abhängt [50].

Bisher haben nur wenige Studien die Rolle von ACC bei ASD-Modellmäusen untersucht. Kürzlich hat eine Studie morphologische Veränderungen, Hypoaktivität und geschwächte synaptische Funktionen von Pyramidenneuronen im ACC von Mäusen mit Shank3-Mangel aufgedeckt [51], was mögliche Auswirkungen dieser Region auf die ASD-Neurobiologie aufzeigt. Die Studie zeigte außerdem, dass die selektive Deletion von Shank3 im ACC zu synaptischen Dysfunktionen und Defiziten in der sozialen Interaktion führte [51]. Darüber hinaus verbesserte die optogenetische Aktivierung von ACC-Neuronen, die Reexpression von Shank3 im Erwachsenenalter oder die pharmakologische Verstärkung von Glutamatrezeptoren vom Typ α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) das Sozialverhalten bei mutierten Shank3-Mäusen [51]. Interessanterweise rettete die Aktivierung von ACC-Pyramidenneuronen in Shank3-Mutantenmäusen angstähnliches Verhalten. Im Gegensatz dazu hatte ihre Hemmung bei Wildtyp-Mäusen keinen Einfluss darauf, was auf eine mögliche Trennung von angstähnlichem Verhalten und sozialer Dysfunktion trotz eines vermuteten Zusammenhangs zwischen ihnen hinweist [51].

In diesem Aufsatz lenken wir besondere Aufmerksamkeit auf den IC als einen einzigartigen kortikalen Bereich, der im Zusammenhang mit seiner Beteiligung am Sozialverhalten von Nagetieren noch relativ wenig erforscht ist. Der IC liegt beim Menschen tief verborgen unter den Frontal-, Parietal- und Temporallappen im Sulcus lateralis, bei Nagetieren liegt er größtenteils dorsal der Rhinalisfissur frei und wird von der mittleren Hirnarterie auf der Seitenfläche des Neocortex gekreuzt [52, 53]. Bei allen Arten ist der IC entlang der rostrokaudalen Achse in zwei Teile unterteilt: die vordere Insula und die hintere Insula. Bei Nagetieren ist der IC in drei Unterteilungen organisiert, die von dorsal nach ventral angeordnet sind und nach und nach die körnige Schicht 4 verlieren: die körnige Unterteilung, die dysgranuläre Unterteilung und die agranuläre Unterteilung (Abb. 3A) [52, 54]. Der IC bildet ein anatomisches Zentrum mit wechselseitigen Verbindungen zu sensorischen, emotionalen, motivierenden und kognitiven Systemen, einschließlich der sensorischen und frontalen Kortizes, Amygdala, Thalamus und NAc, sowie mit neuromodulatorischen Eingaben [55]. Studien an Nagetieren zeigten, dass IC an einer Vielzahl von Funktionen beteiligt ist, darunter multisensorische Integration [56, 57], Interozeption [58, 59], Schmerz [60, 61], Geschmack [62, 63, 64] und Gedächtnis [65, 66,67], Emotion [58, 68], Motivation [69], Valenzkodierung [70], physiologische Bedürfnisse wie Durst und Hunger [71, 72], aversive Zustandsverarbeitung [73, 74] und soziale Funktionen wie z soziale Interaktion [75, 76] und Empathie [77,78,79]. Beim Menschen ist die Insula auch an der Selbstwahrnehmung beteiligt [80] und stellt einen Teil des hervorstechenden Netzwerks dar, das neue und verhaltensrelevante Reize erkennt [81]. Atypische Aktivierung und Konnektivität des IC sind mit verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie und ASD verbunden (82, 83).

Eine anatomische Organisation des Maus-IC. AI agranuläres IC, DI dysgranuläres IC, GI granuläres IC. B IC als Bindeglied zwischen sensorischen Eingaben und sozialem Entscheidungsnetzwerk. AH vorderer Hypothalamus, BLA basolaterale Amygdala, BNST Bett Nucleus Stria Terminalis, HIP Hippocampus, LS laterales Septum, MeA mediale Amygdala, mPOA medialer präoptischer Bereich, NAc Nucleus accumbens, PAG periaquäduktales Grau, Str Striatum, VMH ventromedialer Hypothalamus, VP ventrales Pallidum, VTA ventraler tegmentaler Bereich. C Mikroendoskopische Kalziumbildgebung aus dem agranulären IC (AI) bei sich frei bewegenden Mäusen. Die Aktivität von Neuronen, die mit dem grün fluoreszierenden Kalziumindikatorprotein GCaMP6f markiert sind, wird mit einem miniaturisierten am Kopf montierten Fluoreszenzmikroskop durch eine chronisch implantierte GRIN-Linse abgebildet. D Soziale Interaktion in einem Heimkäfig. Eine männliche Versuchsmaus, an deren Kopf ein Mikroskop befestigt ist, darf mit einer männlichen artfremden Maus in ihrem heimischen Käfig interagieren. E Beispiel für GCaMP-Fluoreszenzspuren von Social-ON-Zellen und einer Social-OFF-Zelle, aufgenommen während einer Käfigsitzung zu Hause. Die Zeiträume der sozialen Interaktion sind grün markiert. F Anatomische Verteilung von Social-ON-Zellen (rot) und Social-OFF-Zellen (blau) in einem mikroendoskopischen Sichtfeld. C–F sind übernommen aus [75].

Die vorderen und hinteren Insulae sind durch eine intensive intrainsuläre Konnektivität eng miteinander verbunden, unterscheiden sich jedoch in der Konnektivität zu anderen Hirnregionen [84]. Es wird angenommen, dass die hintere Insula ein wichtiger Ort für den Empfang und die Verarbeitung viszeraler, geschmacklicher und anderer körperlicher und sensorischer Signale und affektiver Zustände ist, wohingegen die vordere Insula eher wie ein höherer Assoziationskortex fungieren könnte, der die Informationen von der hinteren Insula mit der Oberseite integriert -Down- und Valenzsignale, um motiviertes Verhalten durch seine nachgeschalteten Ziele wie das ventrale Striatum und den motorischen Kortex zu leiten [84].

Soziales Verhalten erfordert mehrere Schritte der Informationsverarbeitung, bei denen multimodale sensorische Signale mit interozeptiven und affektiven Informationen integriert werden, um eine adaptive Verhaltensreaktion auszuwählen. Der IC ist anatomisch so positioniert, dass er die Aktivität eines großen Netzwerks namens Social Decision Making Network (SDMN) beeinflusst. Es wird angenommen, dass das SDMN ein evolutionär konserviertes Netzwerk von Gehirnstrukturen ist, das adaptives Sozialverhalten als Reaktion auf hervorstechende Umweltreize reguliert (85, 86). Das SDMN besteht aus den Kernknoten des sozialen Verhaltensnetzwerks (SBN), zu dem das laterale Septum (LS), der mediale präoptische Bereich, der vordere Hypothalamus, der ventromediale Hypothalamus, das periaquäduktale Grau, die mediale Amygdala (MeA) und der Bettnukleus stria terminalis (BNST) gehören ) [87] und das mesolimbische Belohnungssystem, das NAc, VTA, ventrales Pallidum, BLA, Hippocampus, LS, BNST, MeA umfasst, wobei die letzten drei überlappende Knoten mit dem SBN sind (Abb. 3B) [85, 88] . Jeder der SBN-Knoten ist mit allen anderen wechselseitig verbunden, reagiert empfindlich auf Gonadensteroide und nimmt an mehr als einem sozialen Verhalten teil [87]. Das mesolimbische Belohnungssystem bewertet die Reizausprägung über dopaminerge Signale und vermittelt so belohnende Aspekte sozialer Interaktionen [85]. Das SDMN kann somit ein soziales Umfeld beurteilen und mit adaptiven Verhaltensentscheidungen darauf reagieren, indem es mit diesen Gehirnregionen interagiert. Der IC empfängt sensorische Eingaben über direkte thalamische und kortikale Afferenzen und ist bidirektional oder unidirektional mit den meisten Knoten des SDMN verbunden (84, 88). Übereinstimmend zeigt eine Netzwerkanalyse der unmittelbar frühen Genexpression nach sozialen Interaktionen mit Artgenossen, dass der IC an der Schnittstelle von „sozialen“ und „emotionalen“ Modulen des SDMN bei der Ratte agiert [77].

Im Einklang mit der Hypothese, dass der IC multimodale sensorische Verarbeitung und soziale Entscheidungsfindung miteinander verbindet, stützen die gesammelten Beweise weitgehend die Idee, dass der IC kausal an der Regulierung des Sozialverhaltens beteiligt ist. Die pharmakologische Blockade von NR2B-Untereinheiten enthaltenden Glutamatrezeptoren vom Typ N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) im agranulären IC (aIC) verringerte die soziale Aktivität männlicher Ratten [89]. Die Aktivierung der Bahnen vom hinteren IC zum zentralen Kern der Amygdala, jedoch nicht von NAc, unterbricht die laufende soziale Interaktion, möglicherweise aufgrund einer Verhaltenshemmung durch die über diese Bahn vermittelten Angstsignale [73]. Soziale Reize aktivieren vasoaktive intestinale Peptide (VIP) exprimierende Interneurone im vorderen IC, und die Hemmung dieses Neuronensubtyps beeinträchtigt die soziale Präferenz [76]. Darüber hinaus ergab eine aktuelle Studie, dass der IC direkt an der Kodierung des sozialen Explorationsverhaltens beteiligt ist [75]. In dieser Studie visualisierte die mikroendoskopische Kalziumbildgebung die Aktivität von aIC-Neuronen, während die Versuchsmaus mit einer neuartigen Artgenossen-Maus im Heimkäfig interagierte (Abb. 3C, D). Diese Studie identifizierte zwei Gruppen von aIC-Neuronen, die eine Aktivität im Zusammenhang mit sozialen Interaktionen zeigten – einen größeren Anteil der Zellen (Social-ON-Zellen), die aktiver waren, und einen kleineren Anteil der Zellen (Social-OFF-Zellen), die während der sozialen Erkundung weniger aktiv waren (Abb. 3E, F). Interessanterweise reagierten Social-ON-Zellen unabhängig von ihrer Position auf Mäuse und bestanden aus mehreren Untergruppen von Zellen, von denen jede während der Erkundung in einem bestimmten Verhaltenszustand (z. B. in Bewegung oder stationär) oder mit einem bestimmten Ziel physischen Kontakts bevorzugt aktiv war ( d. h. Nase, Körper oder Anus). Diese Ergebnisse legen nahe, dass neuronale Ensembles im aIC den aktuellen Status der sozialen Erkundung auf individueller Zellebene und die soziale Bedeutung des Interaktionsziels auf Populationsebene kodieren. Die Aufklärung der Projektionsziele und der Funktion isolierter Social-ON- und Social-OFF-Zellen ist von besonderem Interesse und wartet auf zukünftige Untersuchungen.

Der IC spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Empathie. Empathie ist die Fähigkeit, die emotionalen Zustände anderer wahrzunehmen und deren Standpunkte zu verstehen [44]. Es kommt bei vielen Arten vor, beispielsweise bei Menschen, Affen, Elefanten, Delfinen und Nagetieren [44], und es wird angenommen, dass es ein wichtiger Motivationsfaktor für affiliatives prosoziales Verhalten ist, das anderen Individuen zugute kommt [4]. Empathie ist bei verschiedenen psychiatrischen, neurologischen und neurologischen Entwicklungsstörungen, einschließlich Psychopathie und ASD, beeinträchtigt [90]. Während Menschen wahrscheinlich die komplexesten Formen prosozialen Verhaltens zeigen, zeigen Nagetiere auch eine Vielzahl von Verhaltensmanifestationen von Empathie, wie z. B. soziale Modulation der Schmerzempfindlichkeit bei Mäusen (79, 91, 92) und beobachtete Angstreaktionen auf Fußschocks bei einer anderen Maus (47). ], Allogrooming gegenüber gestressten Artgenossen bei Präriewühlmäusen und Mäusen [93, 94, 95] und Hilfe bei gefangenen Artgenossen bei Ratten [96, 97].

Jüngste Studien haben mehrere Schlüsselbereiche des Gehirns identifiziert, die an Empathie beteiligt sind [4, 44, 98]. Der anteriore IC bildet zusammen mit dem ACC (siehe auch den Abschnitt zum ACC oben) die wichtigsten Netzwerkknoten sowohl für die affektiven als auch für die kognitiven Aspekte der Empathie. Beim Menschen wird der vordere IC sowohl durch direkt erlebten als auch durch empathischen Schmerz [98, 99] sowie durch das Fühlen und Beobachten von Ekel aktiviert [100]. Patienten mit Läsionen im vorderen IC zeigen Defizite in der empathischen Schmerzwahrnehmung [101]. Darüber hinaus zeigen Personen mit ASD Verhaltensdefizite beim Rückschluss auf die sozialen Emotionen anderer und verminderte Aktivitäten im rechten vorderen IC [102]. Bei Nagetieren erhöht Allogrooming gegenüber gestressten Artgenossen die c-Fos-Expression in OTR-exprimierenden Neuronen im IC bei Mäusen (94), und die Inaktivierung des IC verhindert sozial ausgelöste Hyperalgesie bei Mäusen (92). Die glutamaterge Projektion vom IC auf BLA und Synaptotagmin-2 und RIM3 in diesem Signalweg regulieren den beobachteten Schmerz [79]. Bei Ratten verhinderte die Stummschaltung der IC-Aktivität oder die Blockade inselförmiger OTRs die soziale Annäherung und Vermeidung gestresster Artgenossen [77]. Darüber hinaus unterdrückte die Hemmung der Inselprojektionen auf NAc und der BLA-Projektionen auf den hinteren IC den sozialen Ansatz [78, 103], die globale Hemmung des IC hatte jedoch keinen Einfluss auf die Präferenz für soziale Neuheiten [78]. Die Hemmung des vorderen IC schwächt die Hilfe für verzweifelte Artgenossen ab [97]. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse stark darauf hin, dass ICs sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Formen von Verhaltensmanifestationen von Empathie spielen, die von der sozialen Schmerzmodulation bis hin zu Hilfsverhalten reichen.

Die Untersuchung der IC-Dysfunktion bei ASD-Modellmäusen ist ein wenig erforschtes Forschungsgebiet. Eine bemerkenswerte Studie nutzte die optische Bildgebung intrinsischer Signale, um eine beeinträchtigte multisensorische Integration innerhalb des IC von BTBR T+tf/J-Inzuchtmäusen aufzudecken [56], einem bekannten Modell der idiopathischen ASD, das im Vergleich zum Stamm C57BL/6 soziale Interaktionsdefizite aufweist [104]. Der IC dieser Mäuse zeigte eine schwache GABAerge Hemmung und keine verstärkten Reaktionen auf gleichzeitig präsentierte audio-taktile Reize. Eine frühe pharmakologische Verstärkung der Hemmung behebt diese Defizite im Erwachsenenalter konsequent und zeigt die wichtige Rolle des richtigen E/I-Gleichgewichts bei der Reifung der multisensorischen Integration im IC. Interessanterweise wurden multisensorische Integrationsdefizite innerhalb des IC auch in drei separaten monogenen ASD-Mausmodellen gefunden, insbesondere bei Mäusen mit Gad65-, Shank3- und Mecp2-Mangel, was stark darauf hindeutet, dass diese Region ein Ort gemeinsamer Pathophysiologie verschiedener ASD-Typen ist.

Die Schaltkreismechanismen, durch die Oxytocin das Sozialverhalten reguliert, erregen zunehmend Aufmerksamkeit [105]. Oxytocin, ein neuromodulatorisches Peptid mit neun Aminosäuren, wird hauptsächlich von einer speziellen neuronalen Population im paraventrikulären Kern (PVN) und im supraoptischen Kern des Hypothalamus produziert [105]. Diese Neuronen senden ihre Axone zur hinteren Hypophyse, um Oxytocin in die Peripherie freizusetzen und so die Uteruskontraktion und Laktation zu fördern. Sie projizieren auch zentral auf eine Vielzahl von Gehirnregionen wie die Großhirnrinde, den Thalamus, die Amygdala, das Striatum, den Hippocampus und das Mittelhirn [106, 107], um verschiedene Aspekte des sozialen und mütterlichen Verhaltens zu modulieren.

Bei Mäusen führt die genetische Deletion von Oxytocin oder OTRs zu abnormalem Sozialverhalten, einschließlich einer beeinträchtigten sozialen Diskriminierung [108, 109]. Für soziale Anerkennung sind OTRs in der medialen Amygdala und im Hippocampus erforderlich [110, 111]. Oxytocin ermöglicht das Apportierverhalten der Welpen bei weiblichen Mäusen, indem es die Rufreaktionen der Welpen im linken auditorischen Kortex verstärkt [112]. Bei monogamen Präriewühlmäusen spielt Oxytocin eine entscheidende Rolle bei der Paarbindung [105]. Eine frühe Studie zeigte, dass die pharmakologische Blockade von OTRs in NAc die durch Paarung induzierte Partnerpräferenzbildung bei dieser Art verhindert [113]. Die Freisetzung von Oxytocin aus PVN-Neuronen auf dopaminerge Neuronen im VTA und die koordinierte Aktivität von Oxytocin und Serotonin im NAc sind für die belohnende Eigenschaft der sozialen Interaktion bei Mäusen erforderlich [114, 115], was zeigt, dass Interaktionen zwischen mehreren neuromodulatorischen Systemen dabei eine wichtige Rolle spielen Kontrolle des sozialen Verhaltens.

Wie oben erläutert, ist der NAc entscheidend für die Verarbeitung von Belohnung, Motivation und Abneigung und maßgeblich am Sozialverhalten beteiligt. Es erhält dopaminerge Inputs von der VTA und der Substantia nigra sowie glutamaterge Inputs von der Amygdala, dem Hippocampus, dem Thalamus und dem PFC [116]. Die Aktivierung von VTA-NAc-Projektionen, jedoch nicht von VTA-mPFC-Projektionen, erhöht die soziale Interaktion mit einer neuartigen Maus [117]. Darüber hinaus ist die Dopaminsignalisierung über D1-Rezeptoren, nicht jedoch über D2-Rezeptoren, für das durch VTA-Stimulation gesteuerte Sozialverhalten erforderlich [117].

Mechanismen im Zusammenhang mit der Dopamin-Signalübertragung im NAc können zu unerwünschten psychischen Erkrankungen im Zusammenhang mit sozialem Stress beitragen. Bei Nagetieren wird der soziale Niederlagenstress (SDS), bei dem ein Subjekt in einer unvermeidbaren Umgebung einem physischen Angriff eines Angreifers ausgesetzt ist, häufig als Modell für eine stressbedingte Depression verwendet. Eine Subpopulation von Inzucht-C57BL/6-Mäusen ist anfällig für chronisches SDS und zeigt Depressionsverhalten wie geringe Geselligkeit und verminderte Fortbewegung nach dem Stress, obwohl der Rest diesem Stress standhält [118]. Dieser phänotypische Unterschied wird durch die Auslösemuster der dopaminergen Projektionen von VTA zu NAc gesteuert. Unter SDS zeigen die VTA-Dopamin-Neuronen in anfälligen Mäusen verstärkte phasische Feuermuster [118]. Die optogenetische phasische Aktivierung des VTA-NAc-Signalwegs induziert einen anfälligen Phänotyp, während die Unterdrückung Resilienz induziert [119]. Im Gegensatz dazu fördert die Hemmung des VTA-mPFC-Signalwegs die Anfälligkeit [119]. Im NAc zeigen zukünftige resiliente Mäuse im Vergleich zu künftig anfälligen Mäusen eine erhöhte Grundaktivität von D1-Rezeptor-exprimierenden mittelgroßen stacheligen Neuronen vor SDS und signifikantere durch soziale Interaktion induzierte Kalziumtransienten [120]. Andererseits stört bei mPFC die Aktivierung von D2-Rezeptor-exprimierenden subkortikal hervorstehenden Pyramidenneuronen das normale soziale Erkundungsverhalten [121]. Die Dopamin-Signalübertragung kann somit das Sozialverhalten und die Reaktionsfähigkeit auf Stress durch unterschiedliche Rezeptorsubtypen in NAc und mPFC regulieren.

Auch das Serotoninsystem ist eng am Sozialverhalten beteiligt. Die dorsalen und medianen Raphekerne (DRN und MRN) sind der Kern serotonerger Neuronen. Die lohnenden Eigenschaften sozialer Interaktion erfordern serotonerge Eingaben von DRN- und 5-HT1B-Rezeptoren im NAc [115]. Bei Mäusen erhalten die DRN-GABA-Neuronen erregende Eingaben vom ventromedialen PFC (vmPFC) [122]. Der vmPFC-DRN-Weg moduliert bidirektional sozio-affektive Entscheidungen im SDS-Paradigma [122], möglicherweise durch Top-Down-Modulation der GABA-vermittelten Steuerung des serotonergen Outputs. Bei IC beeinträchtigten Infusionen von Antagonisten des serotonergen 5-HT1A-Rezeptors oder des dopaminergen D1/D5-Rezeptors die Konsolidierung des sozialen Erkennungsgedächtnisses bei Ratten [123]. Wichtig ist, dass eine Funktionsstörung des Serotoninsystems mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie ASDs zusammenhängt [124, 125]. Dieser Punkt wird im nächsten Unterabschnitt ausführlich besprochen.

Die menschliche Chromosomenregion 15q11–13 weist fünf gemeinsame Bruchpunkte (BPs) auf, die zu unterschiedlichen CNVs führen, und die Duplikationen der geprägten Region zwischen BP2 und BP3 verursachen die häufigsten und penetrantesten Formen von ASD [9]. Während mütterliche Duplikationen dieser eingeprägten Region allgemein anerkannte Risikofaktoren für ASD sind, erhöhen weniger häufige väterliche Duplikationen mit einer Penetranz von etwa 20 % auch das Risiko für ASD [126]. Mäuse, die genetisch das menschliche 15q-Duplikationssyndrom durch väterliche Duplikation der 6,3 MB großen syntenischen Region des Mauschromosoms 7 nachahmen, zeigen ASD-ähnliche Verhaltensstörungen, einschließlich beeinträchtigter sozialer Interaktion [127]. Diese Mäuse zeigen während der postnatalen Entwicklung einen verringerten Serotoninspiegel in mehreren Gehirnregionen (128) und einen verringerten exzitatorischen synaptischen Antrieb und einen verringerten Glukosestoffwechsel im erwachsenen DRN (124). Die Wiederherstellung des Serotoninspiegels durch die postnatale Verabreichung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers normalisiert das Sozialverhalten dieser Mäuse später im Erwachsenenalter [124]. Die Wirksamkeit einer frühen pharmakologischen serotonergen Intervention bei diesen Mäusen steht im Einklang mit der Tatsache, dass ASD eine früh einsetzende neurologische Entwicklungsstörung ist und dass Serotonin eine Vielzahl von Rollen in der Gehirnentwicklung spielt, bevor es im reifen Gehirn als Neurotransmitter fungiert [6] . Es sollte beachtet werden, dass Interventionsstrategien, die auf unterschiedliche Mechanismen abzielen, in anderen Mausmodellen von ASD erfolgreich waren (siehe Übersicht [129]). Beispielsweise kann bei mutierten Shank3-Mäusen, die zuvor diskutiert wurden [51], die erneute Expression von Shank3 im ACC bei Erwachsenen das Sozialverhalten verbessern. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass soziale Defizite bei ASD-Modellmäusen durch geeignete pharmakologische und genetische Eingriffe entweder während der Entwicklung oder im Erwachsenenalter normalisiert werden können, je nachdem, ob die relevanten Moleküle an der Entwicklung neuronaler Schaltkreise oder an der reifen synaptischen Funktion beteiligt sind.

Die genetische Deletion der Chromosomenregion syntenic zu menschlichem 16p11.2 in serotonergen Neuronen der dorsalen Raphe zeigt soziale Verhaltensdefizite und eine Abnahme ihrer neuronalen Aktivität [125]. Diese Geselligkeitsdefizite werden durch die Aktivierung serotonerger Signalwege behoben, insbesondere der 5-HT1B-Rezeptoren im NAc. Bei Mäusen mit 16p11.2-Deletion reicht die pharmakogenetische Aktivierung noradrenerger Neuronen des Locus coeruleus aus, um verzögertes motorisches Lernen zu retten [130].

Mehrere Hinweise deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Oxytocin und sozialer Beeinträchtigung bei ASD hin. Beispielsweise weisen Kinder mit ASD niedrigere Oxytocinspiegel im Plasma auf [131]. Eine genetische Variation des OTR hängt mit dem Grad der Empathie zusammen [132], und das OTR-Gen und seine Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) sind mit ASD assoziiert [133]. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie zeigt, dass die intranasale Verabreichung von Oxytocin die Aktivität des vorderen IC wiederherstellt und die Fähigkeit verbessert, die sozialen Emotionen anderer bei Personen mit ASD zu verstehen [102]. Mäuse, denen CD38 oder CAPS2 fehlt, zeigen abnormales Sozialverhalten, verringerte Plasma-Oxytocin-Spiegel und Defizite bei der Oxytocin-Freisetzung aus dem Hypothalamus und der Hypophyse (134, 135). Aus therapeutischer Sicht ist die intranasale Verabreichung von Oxytocin an eine Vielzahl von ASD-Mausmodellen wichtig, darunter Cntnap2-defiziente Mäuse, Shank3b-defiziente Mäuse, pränatale Valproinsäure-Expositionsmodellmäuse, BTBR T+ Itpr3tf/J-Inzuchtmäuse und CAPS2-defiziente Mäuse , behebt soziale Verhaltensdefizite [135,136,137] und die intraventrikuläre Injektion von Oxytocin verbessert das beeinträchtigte soziale Gedächtnis bei Ratten mit Shank3-Mangel [138].

Anhand von Mausmodellen haben mehrere neuere Untersuchungen mögliche Mechanismen aufgedeckt, die Oxytocin mit dem sozialen Phänotyp von ASD verbinden. Die orale Verabreichung der Bakterienart Lactobacillus reuteri korrigiert die PVN-Oxytocinspiegel und behebt ihre Defizite in der synaptischen Plastizität in den sozialen Belohnungskreisen, an denen VTA und soziales Verhalten in einer vom Vagusnerv abhängigen Weise beteiligt sind [137]. Der pfadspezifische Abbau von FMR1, dem Gen, das beim fragilen Mäuse, die eine Autismus-assoziierte Mutation im synaptischen Adhäsionsmolekül-Gen Nlgn3 tragen, zeigen eine beeinträchtigte Oxytocin-Signalübertragung in dopaminergen VTA-Neuronen, eine gestörte Translationsregulation im VTA und veränderte Verhaltensreaktionen auf soziale Neuheiten [140]. Ein oral verabreichter Inhibitor von MAP-Kinase-interagierenden Kinasen rettet die Translation und stellt die Oxytocin-Signalübertragung und die Reaktion auf soziale Neuheiten bei diesen Mäusen wieder her [140]. Eine shRNA-vermittelte frühe postnatale Herunterregulierung von Shank3 in Maus-VTA verändert die erregende synaptische Übertragung, einschließlich des AMPAR/NMDAR-Verhältnisses und der Aktivität dopaminerger Neuronen, was zu Defiziten in der sozialen Präferenz führt. Die Behandlung mit einem positiven allosterischen Modulator von mGluR1 im frühen Leben normalisiert das AMPAR/NMDAR-Verhältnis und kehrt soziale Defizite im Erwachsenenalter um [141]. Neuere Arbeiten [142] haben einen Mechanismus identifiziert, durch den Oxytocin die Geselligkeit von Mäusen mit Cntnap2-Mangel steigert. Diese Studie verwendete eine Kombination aus Maus-fMRT und c-Fos-iDISCO+-Aktivitätskartierung [143] als robuste Methode zur Identifizierung abweichender Gehirnnetzwerkaktivitäten, die mit sozialen Defiziten bei Cntnap2-Knockout-Mäusen verbunden sind. Exogen verabreichtes Oxytocin aktiviert mehrere SDMN-Regionen stark (siehe Abschnitt über IC und SDMN oben) und normalisiert die abnormale Aktivität des Gehirnnetzwerks [142]. Darüber hinaus aktiviert die chemogenetische Stimulation der endogenen Oxytocinfreisetzung die NAc stark und behebt soziale Defizite [142]. Bemerkenswerterweise reicht die Wiederherstellung der endogenen Oxytocin-Signalübertragung speziell in der NAc-Hülle (NAcSh), einer NAc-Unterregion, die mit sozialem Lernen und Verhalten assoziiert ist [144, 145], aus, um die sozialen Interaktionen bei diesen Mäusen zu steigern [142]. Diese Ergebnisse liefern einen Zusammenhang zwischen einer ASD-bedingten Genmutation und einer beeinträchtigten Oxytocin-Modulation des SDMN als potenziellem Mechanismus, der dem sozialen Phänotyp von ASD zugrunde liegt.

Wir haben aktuelle Erkenntnisse diskutiert, die kritische Schaltkreise im Gehirn aufgeklärt haben, die verschiedene Aspekte des Sozialverhaltens steuern. Studien mit modernen neurowissenschaftlichen Instrumenten, die die Schaltkreisaktivität überwachen und manipulieren, haben unser Wissen über deren Funktion und Dysfunktion bei normalen Mäusen und verschiedenen ASD-Modellen erheblich erweitert, hin zu einem tieferen Verständnis des menschlichen Sozialverhaltens und relevanter Störungen. Sozialverhalten wird durch ein verteiltes hirnweites Netzwerk zwischen kortikalen (z. B. mPFC, ACC, IC) und subkortikalen (z. B. NAc, BLA) Strukturen und neuromodulatorischen Systemen (z. B. Oxytocin, Dopamin, Serotonin) vermittelt. Wir haben in diesem Review besonderes Augenmerk auf den IC als einzigartigen kortikalen Bereich gelegt, da er eine entscheidende Rolle bei der multisensorischen Verarbeitung, der Überwachung sozialer Interaktion, sozialer Entscheidungsfindung und Empathie spielt. Studien an ASD-Mausmodellen haben gezeigt, dass Funktionsstörungen in mPFC-BLA-Schaltkreisen und neuromodulatorischen Systemen im Vordergrund stehen. Pharmakologische Rettungsmaßnahmen durch lokale oder orale Verabreichung verschiedener Medikamente haben wertvolle Hinweise für die Entwicklung neuer Therapeutika gegen ASD geliefert. Technische Fortschritte, die eine präzisere Verfolgung, Aufzeichnung und Manipulation spezifischer Schaltkreise ermöglichen, sowie die Einführung neuer sozialer Verhaltenstests werden es uns in Zukunft ermöglichen, wichtige konzeptionelle Fragen anzugehen und anschließend bahnbrechende Entdeckungen auf diesem Gebiet zu machen. Wir skizzieren hier einige wichtige offene Fragen zu sozialen Verhaltensmechanismen und der Entwicklung möglicher Behandlungen für ASD.

Jede Gehirnregion, wie zum Beispiel das mPFC, ist mit funktionell unterschiedlichen Zielregionen verbunden. Wie funktioniert ein großes hirnweites Netzwerk, während Mäuse soziales Verhalten zeigen? Die Aufklärung dieses Problems wird uns einen wichtigen Einblick in die biologischen Prinzipien sozialer Verhaltensmechanismen auf der nahezu gesamten Gehirnebene geben, die über die Ebene eines einzelnen Schaltkreises hinausgehen. Neben der Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen zwei oder mehr definierten Schaltkreisen ist auch das Zusammenspiel mehrerer neuromodulatorischer Systeme von entscheidender Bedeutung. Analysen von Kompensationsmechanismen auf Netzwerkebene, die durch Primärschaltkreisdefekte in ASD-Modellen hervorgerufen werden, werden unser Verständnis der Funktionsstörung autistischer Gehirne ebenfalls erheblich vertiefen. Kürzlich wurde durch die gleichzeitige elektrische Aufzeichnung mehrerer Gehirnregionen an mehreren Standorten ein hirnweites Netzwerk identifiziert, das individuelle lohnende soziale Erfahrungen kodiert [146]. Optische Methoden, die eine parallele Aufzeichnung aus mehreren Bereichen und zahlreichen Neuronen ermöglichen, wie z. B. die mesoskopische Calcium-Bildgebung [147], die Weitfeld-Zwei-Photonen-Bildgebung [148] und die Multi-Site-Zwei-Photonen-Bildgebung [149], können ebenfalls nützlich sein dieser Forschungsrichtung.

Neue Technologien zur Überwachung der neuronalen Aktivität während des Sozialverhaltens haben unser Wissen über die zugrunde liegenden Mechanismen innerhalb eines einzelnen Individuums enorm erweitert. Eine Ausweitung solcher Techniken auf die gleichzeitige Aufzeichnung der Gehirndynamik von zwei oder mehr interagierenden Tieren eröffnet einen neuen Weg zur Erforschung der neuronalen Dynamik zwischen Gehirnen, die als neuronale Korrelate für gemeinsame soziale Variablen dienen können [150]. Jüngste Arbeiten an Fledermäusen und Mäusen zeigen die Synchronisation zwischen Gehirnen im PFC während sozialer Interaktion [151, 152]. Wie entsteht eine solche Dynamik zwischen den Gehirnen durch die Wirkung spezifischer neuronaler Schaltkreise? Welchen Einfluss haben sie auf soziale Defekte bei neuropsychiatrischen Erkrankungen? Und wie hängen die Dynamiken zwischen den Gehirnen während der Interaktion in der realen Welt mit denen in der physisch-digitalen sozialen Interaktion zusammen (Abb. 4)? Beispielsweise bietet das „Maus-Metaversum“, die Verschmelzung von virtueller Realität (VR) und physischer Realität, die ein immersives dreidimensionales soziales Erlebnis in einem digitalen Raum ermöglichen kann [153, 154], Möglichkeiten zur Untersuchung neuartiger Aspekte sozialer Kommunikation in Mäuse. Wie ist die Dynamik zwischen den Gehirnen von Mäusen, wenn sie über ihre eigenen Avatare in einer immersiven virtuellen Umgebung miteinander interagieren? In Kombination mit dem Einsatz von Empathie und prosozialem Verhalten können wir möglicherweise den „Mäusegeist“ visualisieren.

Synchronisierte Doppelmikroskope, die über eine gemeinsame virtuelle Realität verbunden sind, ermöglichen es Forschern, neuronale Dynamiken und Schaltkreismechanismen zu untersuchen, die sozialen Begegnungen und Interaktionen von Mäusen in einer virtuellen Welt zugrunde liegen.

Um unser Wissen über die Schaltkreismechanismen des Sozialverhaltens voll auszuschöpfen, ist es wichtig, nicht nur medikamentöse Interventionen, sondern auch nicht-pharmazeutische Therapien zu verfolgen. Wie können wir kreislaufbasierte Heilmittel für Störungen entwickeln, die das soziale Funktionieren beeinträchtigen? Trotz ihrer Invasivität wird die tiefe Hirnstimulation durch implantierte Elektroden, die direkt in pathologische neuronale Schaltkreise eingreift, zur Behandlung verschiedener neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen eingesetzt [155]. Für die ASD-Population wurden nicht-invasive Hirnstimulationstechniken wie transkranielle Magnetstimulation und transkranielle Gleichstromstimulation zur Behandlung und Rehabilitation eingesetzt, und Metaanalysen von Studien identifizieren einige positive Auswirkungen auf die Symptome, einschließlich des sozialen Bereichs [156,157,158]. Die Wirksamkeit, Spezifität und Sicherheit der aktuellen Methoden steht jedoch immer noch vor technischen Herausforderungen. Nicht-invasive oder minimal-invasive Neuromodulationstechnologien der nächsten Generation, die elektrische, optische, magnetische und akustische Signale nutzen, könnten eine Perspektive für die klinische Anwendung der schaltkreisspezifischen Hirnstimulationstherapie bieten [159].

Menschen können das komplexeste Niveau des Sozialverhaltens vollbringen, und die Funktionsweise der Gehirnnetzwerke, die diese herausragende Qualität unterstützen, ist außerordentlich kompliziert. Erkenntnisse aus künftigen Forschungen am Modell von Nagetieren und deren Ausweitung auf die Erforschung von mit Menschen geteilten Prinzipien werden unser Verständnis der biologischen Grundlagen des Sozialverhaltens und der damit verbundenen schädlichen Veränderungen weiter vorantreiben. Dieses Unterfangen wird letztendlich zur Entwicklung kreislaufbasierter Therapien für relevante Störungen führen.

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Wir danken Yu Ohmura für seine wertvollen Kommentare zu diesem Manuskript.

Die Autoren erhalten finanzielle Unterstützung von: The KAKENHI von JSPS (20H03550 und 23H02668) und der Taiju Life Social Welfare Foundation to MS; Das KAKENHI von JSPS (23K14673 und 23H04138) nach NN; Das KAKENHI von JSPS (16H06316, 16H06463, 21H00202, 21H04813 und 23H04233), Japan Agency for Medical Research and Development (JP21wm0425011), Japan Science and Technology Agency (JPMJMS2299 und JPMJMS229B), Intramural Research Grant (30-9) für neurologische und Psychiatrische Störungen des NCNP, der Takeda Science Foundation, der Research Foundation for Opto-Science and Technology, der Taiju Life Social Welfare Foundation, der Naito Foundation, des Tokumori Yasumoto Memorial Trust für Forschungen zum Tuberkulose-Komplex und verwandten seltenen neurologischen Erkrankungen mit TT und der Canada Research Chairs Program an KYC. Open-Access-Finanzierung durch die Universität Kobe.

Abteilung für Neuropharmakologie, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Kita, Sapporo, 060-8638, Japan

Masaaki Sato

Abteilung für Physiologie und Zellbiologie, Kobe University School of Medicine, Chuo, Kobe, 650-0017, Japan

Nobuhiro Nakai, Shuhei Fujima und Toru Takumi

Abteilung für Psychologie, Neurowissenschaften und Verhalten, McMaster University, Hamilton, ON, Kanada

Katrina Y. Choe

RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research, Chuo, Kobe, 650-0047, Japan

Toru Takumi

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MS, NN, SF, KYC und TT haben das Manuskript geschrieben und bearbeitet.

Korrespondenz mit Toru Takumi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sato, M., Nakai, N., Fujima, S. et al. Soziale Schaltkreise und ihre Dysfunktion bei Autismus-Spektrum-Störungen. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02201-0

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Eingegangen: 01. März 2023

Überarbeitet: 17. Juli 2023

Angenommen: 21. Juli 2023

Veröffentlicht: 24. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02201-0

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